刘秀入都洛阳之后，开始发动对赤眉的战争。
赤眉军进入长安后，没有对各地义军进行安置和联络，没有对四周的割据势力进行平定，内部诸将论功行赏，上下离心；长安一带大户人家隐粮聚众，坚壁清野，在天水赤眉军受到隗嚣军队的袭击，死伤惨重；西征时在陕西陇县遭受了暴风雨的袭击，冻死了许多人。赤眉军无奈之下，只好回军关中。
26年9月，赤眉军击败袭击长安的邓禹，再次进入长安，“时三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野”，赤眉军口粮不给，不得不再次放弃长安。
邓禹在长安被赤眉军击败后，请求刘秀派兵支援，刘秀断定赤眉军必定东归，派冯异为征西大将军，代替邓禹担负围困赤眉的任务；命冯异进占华阴，向西阻击赤眉；遣破奸将军侯进守新安，建威大将军耿弁守宜阳，企图将赤眉军困毙在关中一带。
华阴之战，赤眉军打败邓禹和冯异，但仍未摆脱饥疲困境，急欲东归。冯异侦知消息，在崤山设伏，将赤眉军二十万人诱人两崤之间的峡谷之中，团团包围，赤眉军拼死搏战，死伤八万多人。
樊崇带领十余万赤眉军余众突围东向宜阳，冯异将此事报告刘秀，刘秀亲自率军赶到宜阳，袭击赤眉军，新安的侯进也率兵赶来，三军将赤眉军团团围住，赤眉军历经苦战，始终摆脱不了困境，在山穷水尽的情况下，樊崇派刘恭向刘秀投降，接着刘盆子带领丞相徐宣、御使大夫樊崇、大司农杨青等30多个首领来见刘秀，刘盆子献上传国玉玺，交出了所有的兵甲器械，十万多人的铠甲和兵器，象山一样堆放在宜阳西门外面。刘秀带着樊崇等赤眉军将领班师回洛。
同年夏，樊崇等义军将领再谋起兵，很快被东汉政府镇压。
