公元前221年，秦始皇建立秦朝，分全国为36郡，全面推行郡县制。在今郑州和豫西地区设三川郡，郡治(治，中国古代时期地方官府所在地，类似于今天省、市、县政府所在地)荥阳(今郑州古荥镇)，内辖荥阳、巩、京(今荥阳东南)等县。另外，新郑、苑陵(今新郑东北)等县属颍川郡。西汉建立后，改三川郡为河南郡，内辖密县、成皋(今荥阳汜水镇)、故市(今郑州市西北)、中牟、新郑、苑陵等县。
魏晋南北朝时期，由于北方的战乱和政权的更迭，郑州地区先后为西晋、后赵、冉魏、前燕、前秦、后秦、北魏、东魏、西魏、北齐、北周统治。由于王朝更迭频繁，郑州地区的行政建置也变化很大。西晋泰始二年(266年)，分河南郡置荥阳郡，辖荥阳、密县、京、苑陵、中牟等县。北魏时，将荥阳县城(今郑州古荥镇)迁至大索(今荥阳县城)。东魏天平元年(534年)，把荥阳郡分为广武、荥阳、成皋三郡。北齐以后，废荥阳郡。北周灭北齐后，将北豫州改为荥州，州治成皋(今郑州荥阳汜水镇)。
秦汉时期的郑州，以荥阳为中心，地处交通要道，又位于全国政治经济文化的中心地区，所以经济文化也日趋发达。这时候，荥阳已是海内闻名的城市，有“富冠海内”、“天下名都”之美誉。荥阳又是重要的战略之地，因此成为战乱时期的兵家必争之地，历史上著名的楚汉战争就发生在这里。
魏晋南北朝时期，佛教和道教兴盛。郑州地区由于距离国都洛阳比较近，加之中岳嵩山雄伟的气势、优美的环境，受到了上自帝王下至普通僧尼的青睐，纷纷在这里建寺立庙，使郑州地区成了佛道文化的圣地。著名的少林寺、嵩岳寺、永泰寺、巩义石窟寺、中岳庙等都在这一时期建立。
楚汉战争与郑州
公元前209年，陈胜、吴广大泽乡起义后，各地农民起义风起云涌，项羽、刘邦率领的两支起义军逐步成为抗秦主力。公元前207年，项羽在巨鹿之战消灭了秦军主力，第二年刘邦进军关中攻占秦都咸阳，秦朝灭亡。
秦朝灭亡后，刘邦与项羽为了争夺天下，又进行了长达四年的“楚汉战争”(公元前206年一公元前202年)。当时的荥阳和成皋(在今郑州市荥阳汜水镇)成了“楚汉战争”的主要战场。这里北临黄河、西依邙山，东接平原、南接嵩山，地势险要，是历代兵家必争之地。
刘邦和项羽在这一地区反复争夺，互有胜负。公元前203年，刘邦趁项羽到东方去平定其他的反对势力时，带兵渡河，大破楚军，夺取了成皋，屯兵于荥阳广武山(在今郑州市荥阳东北)。项羽听说成皋失守，急忙回师，进军广武。这时的刘邦，在广武山西边依险筑垒，阻击楚军西进。项羽则在广武山的东面，构筑军垒，和刘邦隔着鸿沟(鸿沟，是春秋战国时期开凿的一条运河，它起源于荥阳，北引黄河水，向东南注入淮河，是中国古代一条著名的运河，遗址即今天的广武涧)对垒，形成了楚汉对峙的局面。两军在此相持数月，刘邦施缓兵之计，派人与项羽讲和。项羽因为后援不继，士气低落，不敢于刘邦作持久战，只得与汉讲和。双方约定以“鸿沟”为界，中分天下，以东属楚，以西归汉。“鸿沟”就成为楚汉两大势力的分界线。之后，历史上的“鸿沟”逐渐演变成棋盘上“楚河”、“汉界”，意思是两大敌对势力的分界线。
两千多年过去了，如今，人们站在郑州黄河游览区西侧的山坡上，仍然可以看到黄河岸边的广武山上还保留着两座遥遥相对的古城堡遗址——汉、霸二王城古址。西边为汉王刘邦所筑的“汉王城”，东边为楚王项羽所筑的“霸王城” (汉、霸二王城遗址现为河南省文物保护单位)。两城中间有一条约200米深、100米宽的广武涧(即古代的鸿沟)。这就是历史上楚汉战争留下的“楚河汉界”。秦末农民战争中还留下许多人物故事：
纪信(?—公元前204年)，汉高祖刘邦的大将。楚汉战争的前期，刘邦屡次被项羽打败。公元前204年，项羽多次破坏汉军的粮道。汉军粮食缺乏，军心动摇。刘邦又被项羽的大军围困在荥阳，处境十分危险。这时，纪信向刘邦献脱身之计，愿意假扮刘邦投降项羽。刘邦采纳其计。夜间，纪信扮作刘邦，乘天子辇，率2000多名妇女，出东门投降项羽。楚军听说刘邦来降，欢呼雀跃，纷纷跑到东门观看。刘邦乘机率数十名随从，从西门出城，逃往成皋。项羽发现受骗，一怒之下，把纪信活活烧死。纪信的遗体残骸后被当地人所葬。后人为了表彰纪信的忠烈，在纪信的墓南侧修建庙宇，内祀纪信塑像。纪信墓和纪信庙现位于郑州市邙山区古荥镇南纪公庙村。1987年，纪信墓被郑州市人民政府确定为郑州市文物保护单位。
陈胜(?—公元前208年)，秦末农民起义领袖。字涉，阳城(今郑州登封市告城镇)人。年轻时家里穷，给人做长工，但心怀大志。公元前209年，秦政府征发陈胜、吴广等900人戍守渔阳(今北京市密云西南)。当走到蕲县大泽乡时，被大雨所阻，无法按期到达。
按秦法规定，戍卒误期当斩。在这种情况下，陈胜和吴广经过商议，发动起义。陈胜称将军、吴广为都尉，攻下大泽乡。之后，起义军连战告捷。到陈(今河南淮阳)时，起义军已经有战车六七百辆，骑兵一千多人，步兵数万人。陈胜在陈县被推举为王，国号“张楚”。之后，起义军势如破竹，一直攻打到秦国国都咸阳附近。但由于陈胜用人不当，加上秦军的反扑，使起义军受到极大的挫折。陈胜在英勇抗击秦军的进攻时，终因寡不敌众，作战失利。在撤退过程中，被叛徒庄贾所杀。后被葬于砀(今河南永城县北)。
陈胜虽然牺牲了，但他发动的起义是中国历史上第一次农民大起义，在中国历史上写下了壮丽的篇章!陈胜提出的“王侯将相宁有种乎”的思想，也激励着后人反抗封建统治的斗争。
郑州作为陈胜的故乡，也一直怀念这位杰出的农民英雄。现郑州市登封有陈胜故里。
